Glioblastoma and Cortico-Endothelial Assembloid CELF2 InteractOMICS

Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale primitive la plus agressive et demeure associé à un pronostic très défavorable, principalement en raison de sa résistance aux traitements et de la récidive tumorale quasi systématique. Cette résistance repose en partie sur la forte hétérogénéité fonctionnelle intra-tumorale du GBM, au sein duquel coexistent des populations cellulaires présentant des états de différenciation, des programmes transcriptionnels et des interactions avec le microenvironnement très différents. Comprendre cette plasticité et les mécanismes qui permettent aux cellules tumorales de maintenir un état agressif constitue donc un enjeu majeur pour révéler de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Afin de mieux reproduire cette complexité, nous avons développé un modèle d’organoïde cérébral cortico-endothélial humain intégrant des cellules souches de glioblastome (GSC) dérivées de patients. Ce système permet de reconstituer, dans un environnement cérébral tridimensionnel, une partie de l’hétérogénéité cellulaire et des interactions entre les cellules tumorales et les différentes composantes de leur microenvironnement.
Nos travaux identifient CELF2 comme un régulateur majeur de l’état souche et du phénotype agressif des cellules de GBM. Les cellules exprimant CELF2 présentent une forte identité neuronale et un tropisme préférentiel pour l’environnement neuronal. À l’inverse, la perte de CELF2 s’accompagne d’une diminution des programmes associés à l’état souche et d’un changement de tropisme des cellules tumorales vers les compartiments endothéliaux. Ces cellules acquièrent alors une identité mésenchymateuse et présentent une diminution de leur potentiel tumorigène, suggérant que CELF2 contribue à maintenir un état cellulaire particulièrement agressif et adapté à la niche neuronale.
Nous avons ensuite réalisé une analyse transcriptomique en cellule unique (scRNA-seq) de ce modèle afin de caractériser finement les différents états cellulaires et la communication entre les cellules tumorales et les composantes de leur microenvironnement. Cette approche permet d'identifier les programmes moléculaires associés à la plasticité tumorale ainsi que les interactions potentiellement impliquées dans le maintien ou la réorientation des phénotypes tumoraux.

Ce projet apporte ainsi un modèle expérimental innovant permettant d’étudier l’hétérogénéité et la plasticité du GBM dans un environnement cérébral complexe. Elle met en évidence le rôle de CELF2 dans le maintien d’un état tumoral agressif et dans l’interaction des cellules de GBM avec leur niche neuronale. À terme, l’identification des mécanismes régissant ces interactions pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour cibler les états tumoraux les plus agressifs et développer des stratégies thérapeutiques capables de limiter la plasticité et l’adaptation des cellules de GBM à leur microenvironnement.
Bertacchi, Ladoux et al, 2026, Cell Death and Disease.
Bertacchi, Ladoux et al, 2026, Cell Death and Disease. Bertacchi, Ladoux et al, 2026, Cell Death and Disease.

CELF2 contrôle le tropisme des cellules de GBM au sein d’assembloïdes cortico-endothéliaux humains. Nous avons développé des assembloïdes cortico-endothéliaux humains combinant des tissus corticaux et endothéliaux avec des cellules souches de glioblastome dérivées d’un patient (GB5), constituant ainsi un modèle tridimensionnel permettant d’étudier l’hétérogénéité des cellules tumorales et leurs interactions avec le microenvironnement cérébral.
Les cellules de GBM contrôles colonisent préférentiellement le compartiment cortical/neural, tandis que la perte de CELF2 réoriente fortement les cellules de GBM vers le compartiment endothélial.
Comme l’illustre le marquage CD31/TUJ1/GFP, les cellules de GBM dépourvues de CELF2 s’associent étroitement aux structures de type vasculaire CD31-positives et migrent le long des cellules endothéliales ou s’allongent à leur contact, mettant en évidence une modification majeure des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement.
Ces résultats identifient CELF2 comme un déterminant majeur de l’identité des cellules de GBM et de leur tropisme spatial au sein du microenvironnement cérébral.

Porteur du projet

Thierry Virolle. DR INSERM, directeur d’équipe INSERM à l’institut de Biologie Valrose (iBV), Université Côte d'Azur.


Participants au projet

  • Alexa Saliou. Post-doc, TEAM Virolle iBV.
  • Gwendoline Maharaux. IE CDD CNRS, TEAM Virolle iBV.
  • Laurent Turchi. IR, CHU de Nice, TEAM Virolle iBV.
  • Béatrice Polo. AI INSERM, TEAM Virolle iBV.
  • Michele Bertacchi. CR INSERM, TEAM Studer iBV.
  • Carole Belliardo. IR, Maison de la Modélisation, de la Simulation et des Interactions (MSI), Université Côte d'Azur.